Semaglutida

Semaglutida es un análogo de GLP-1 y uno de los pocos compuestos de este índice con evidencia humana establecida. Para un lector en México la distinción decisiva no está en la evidencia sino en la autorización: COFEPRIS la autoriza únicamente para adultos con diabetes mellitus tipo 2, y señala de forma expresa que ninguna otra indicación terapéutica está autorizada, “entre ellas para la pérdida de peso”.

Esa brecha —evidencia sólida para un desenlace, autorización que no lo cubre— es el hecho más útil de esta página, y casi nadie lo publica en español.

Qué se investiga

Tres literaturas distintas, con poblaciones distintas, que conviene no mezclar:

• Control glucémico en personas con diabetes tipo 2. Es la indicación autorizada en México.
• Desenlaces cardiovasculares en personas con diabetes tipo 2 y riesgo cardiovascular alto.
• Reducción de peso en adultos con obesidad y sin diabetes. Es la línea con más atención pública y la que la autorización mexicana excluye.

El grado del PEPTENA Index se ancla al desenlace mejor evidenciado y no se transfiere entre estas tres poblaciones.

Mecanismo

Semaglutida es una molécula derivada del GLP-1 humano con dos sustituciones de aminoácidos (Aib en la posición 8 y Arg en la 34) y una modificación en la lisina 26.

El punto de diseño no fue aumentar la potencia sino prolongar la exposición: la modificación incrementa la afinidad por la albúmina, y eso extiende de forma sustancial la duración de acción frente a los análogos de GLP-1 de acción corta. De hecho la afinidad por el receptor de GLP-1 resultó unas tres veces menor que la de liraglutida (0,38 nM), una concesión que los autores aceptaron a cambio de la duración.

Conviene separar dos cosas que suelen confundirse: el mecanismo está bien caracterizado —diana identificada, afinidad medida, efecto clínico consistente con ella— y eso es distinto de la eficacia, que se establece con ensayos y no con farmacología.

Evidencia en humanos

Control glucémico. Una revisión sistemática con metaanálisis reunió 13 ensayos aleatorizados en personas con diabetes tipo 2 y encontró una reducción de HbA1c de 1,38 puntos porcentuales frente a placebo (IC 95 % 1,05 a 1,70), junto con una diferencia de peso de −4,11 kg (IC 95 % −4,85 a −3,37).

Desenlaces cardiovasculares. SUSTAIN-6 siguió a 3 297 personas con diabetes tipo 2 durante 104 semanas; 83 % tenía enfermedad cardiovascular establecida, enfermedad renal crónica o ambas. El desenlace compuesto de muerte cardiovascular, infarto no fatal o ictus no fatal ocurrió en 6,6 % del grupo con semaglutida frente a 8,9 % con placebo (HR 0,74; IC 95 % 0,58 a 0,95).

Reducción de peso. STEP 1 aleatorizó 1 961 adultos con IMC ≥30, o ≥27 con al menos una condición asociada al peso, y sin diabetes, durante 68 semanas. El cambio de peso fue de −14,9 % frente a −2,4 % con placebo, una diferencia de 12,4 puntos porcentuales (IC 95 % −13,4 a −11,5). Alcanzó una reducción de al menos 5 % el 86,4 % del grupo con semaglutida frente al 31,5 % con placebo.

Comparación directa contra tirzepatida. SURPASS-2 usó semaglutida como comparador activo en 1 879 adultos con diabetes tipo 2 durante 40 semanas. Semaglutida redujo la HbA1c en 1,86 puntos porcentuales; tirzepatida la redujo más, con una diferencia de 0,45 puntos porcentuales a su favor (IC 95 % 0,57 a 0,32), y también superó a semaglutida en reducción de peso. El ensayo fue abierto, sin ciego, que es su limitación principal.

Las tres poblaciones son diferentes. Un resultado obtenido en adultos con obesidad y sin diabetes no describe lo que ocurre en una persona con diabetes tipo 2, ni al revés.

Evidencia preclínica

Esta revisión evaluó únicamente el trabajo de descubrimiento y farmacología de la molécula, no el paquete preclínico completo, y el eje preclínico se califica en consecuencia.

En ese trabajo, la vida media plasmática en minicerdos fue de 46,1 horas, con un tiempo medio de residencia de 63,6 horas —los datos animales que sostuvieron el diseño de intervalo prolongado antes de los ensayos en personas.

Un eje preclínico alto nunca implica relevancia humana. En este compuesto la pregunta apenas importa, porque la evidencia en personas es mucho más informativa que cualquier modelo animal.

Seguridad y limitaciones

Los eventos adversos más frecuentes en STEP 1 fueron náusea y diarrea; los autores los describen como transitorios y de intensidad leve a moderada, que disminuyeron con el tiempo. La diferencia relevante está en los abandonos: 59 participantes (4,5 %) suspendieron el tratamiento por eventos gastrointestinales, frente a 5 (0,8 %) con placebo.

Hay datos de seguridad de ensayos controlados con poblaciones definidas y duraciones de 68 y 104 semanas, y existe farmacovigilancia posterior a la comercialización —COFEPRIS mantiene un canal para reportar reacciones adversas. Por eso el eje de seguridad se califica como sólido, y es una de las pocas páginas de este sitio donde puede hacerse.

Dos limitaciones que conviene decir en voz alta:

• Concentración de patrocinio. Los ensayos pivotales fueron patrocinados por el fabricante. Se ejecutaron en cientos de sitios independientes y se publicaron en revistas con revisión por pares, y el metaanálisis citado es una síntesis académica independiente; pero la concentración del patrocinio en el conjunto es real y pertenece a la lectura.
• Horizonte temporal. Ningún ensayo citado aquí excede 104 semanas. Lo que ocurre después no está descrito por esta evidencia.

Por qué la autorización mexicana importa

México. Cuenta con autorización sanitaria vigente; el titular del registro es Novo Nordisk México, S.A. de C.V. COFEPRIS establece que la autorización aplica sólo para adultos con diabetes mellitus tipo 2 con ciertas características, que es indispensable la valoración médica previa, y que cualquier otra indicación terapéutica no está autorizada, incluida la pérdida de peso. Está clasificado como medicamento de fracción IV, lo que conforme al artículo 226 de la Ley General de Salud implica que se requiere receta médica para adquirirlo.

En el mismo aviso, COFEPRIS alerta sobre falsificación y comercialización irregular en plataformas de venta y redes sociales, con lotes falsificados detectados por autoridades internacionales. Ver cómo verificar un producto.

Estados Unidos y Unión Europea. Aprobado por la FDA y autorizado por la EMA para indicaciones específicas. Ninguna de esas autorizaciones se extiende a México: la indicación vigente en un país no describe la de otro.

Un mismo compuesto, tres nombres comerciales

Un detalle que causa confusión con frecuencia: Ozempic, Wegovy y Rybelsus son la misma molécula en presentaciones y autorizaciones distintas. Que un nombre comercial exista en algún país no significa que su indicación esté autorizada en México, y el registro mexicano se consulta por producto, no por molécula.

Qué no sabemos

• Si el beneficio en peso se mantiene más allá de las 68 semanas estudiadas, y qué ocurre al suspender. Esta revisión no evaluó ensayos de extensión ni de retirada.
• Cómo se compara con tirzepatida en reducción de peso a largo plazo. Sí existe una comparación directa —SURPASS-2, ver arriba— pero su desenlace principal fue HbA1c a 40 semanas, no peso, y no fue ciega. No hay en el conjunto evaluado un ensayo cabeza a cabeza diseñado para peso ni con horizonte largo. Las dos bases de evidencia, lado a lado, en semaglutida vs tirzepatida.
• Qué tanto de la evidencia en obesidad sin diabetes aplica a la población que la autorización mexicana sí cubre. Son poblaciones distintas y la pregunta sigue abierta.
• Los desenlaces cardiovasculares están sostenidos aquí por un solo ensayo. Existe literatura posterior que esta revisión no abrió, y por eso ese desenlace se califica C.
• El perfil de seguridad más allá de dos años no está descrito por la evidencia citada.